葡萄胎的水泡样组织已超过子宫腔范围，侵入子宫肌层深部或在其他部位发生转移者，称为恶性葡萄胎。恶性葡萄胎具有恶性肿瘤特点，5％～20％的葡萄胎恶变成恶性葡萄胎或绒毛膜癌，多数在葡萄胎清除后6个月内发生。有学者认为，恶性葡萄胎的发生与染色体异常有关。

　　恶性葡萄胎的真正发生原因尚不清楚。病例对照研究发现恶性葡萄胎的发生与营养状况、社会经济及年龄有关。

　　病因学中年龄是一显着相关因素，年龄大于40岁者葡萄胎发生率比年轻妇女高10倍，年龄小于加岁也是发生完全性葡萄胎的高危因素，这两个年龄阶段妇女易有受精缺陷。部分性葡萄胎与孕妇年龄无关。

　　有学者认为葡萄胎的发生原因与染色体异常有关。

　　通过细胞遗传学结合病理学研究证明两类恶性葡萄胎各有遗传学特点。恶性葡萄胎的染色体基因组是父系来源，即卵子在卵原核缺失或卵原核失活的情况下和精原核结合后发育形成。

　　染色体核型为二倍体，其中90%为46，XX，由一个空卵（无基因物质卵）与一个单倍体精子（23，X）受精，经自身复制恢复为二倍体（46，XX），再生长发育而成，称为空卵受精。

　　其少数核型为46，XY，这是两个性染色体不同的精子（23，X及23，Y）同时便空卵受精，称为双精子受精。

　　部分性葡萄胎核型常是三倍体，80%为69，XXY，其余是69，XXX或69，XYY，来自一个正常卵子与双精子受精，由此带来一套多余的父方染色体成分；也可由于一个正常的单倍体卵子（或精子）与减数分裂失败的二倍体配子结合所致。