乙肝患者应该何时开始抗病毒治疗一直是个热点问题。各个乙肝指南推荐的乙肝抗病毒治疗适应症也不尽相同。很多专家都在呼吁乙肝个体化治疗的研究，也就是根据每个患者的各方面因素来综合衡量何时开始治疗，应该如何治疗。对于一些情况较为特殊的患者，例如HBV DNA较低，ALT正常或略高于正常值，是否应该开始抗病毒治疗一直存在争议。那么就来综合分析一下乙肝抗病毒开始治疗的时机。

　　一、各指南推荐的抗病毒治疗指征

　　乙肝指南全解读中总结了现在各个指南对于抗病毒治疗指征的推荐，如下图所示，对于HBV DNA、ALT及肝纤维化的阈值设定各指南都有所不同。EASL和NICE指南推荐中包含了更多需要治疗的患者，特别是对于HBV DNA 介于2000-20000 IU/mL，ALT介于1-2倍正常值上限的一部分人群。

　　APASL 2015乙肝指南推荐意见中明确提到决定治疗的三个方面因素为：HBV DNA水平、ALT水平和肝纤维化评估。如果患者HBV DNA水平较低，ALT正常或是介于1-2倍正常值之间，就需要来评估肝纤维的程度了。综合考虑以上因素后确定患者是否需要开始抗病毒治疗，别过度治疗也别耽误治疗。后面将为您详细分析这三方面因素。

　　二、决定治疗的三方面因素

　　1、HBV DNA

　　无疑HBV DNA是决定治疗的重要指征。REVEAL-HBV研究证实了HBV DNA水平和肝癌、肝硬化的发生率具有相关性。很多患者发现自己HBV DNA阳性后就希望能开始治疗了，但我们从指南的推荐中可以发现，对于HBeAg阳性患者来说，指南推荐的HBV DNA阈值一般为20000 IU/mL（EASL和NICE的推荐为2000 IU/mL），对于HBeAg阴性的患者，指南均设定为2000 IU/mL。那么对于HBV DNA《2000 IU/mL的患者或是HBV DNA介于2000-20000 IU/mL的HBeAg阳性的患者是否就无需治疗了呢

　　HBV DNA是无法单独对疾病分期进行判断的。当患者处于以上灰色区域时，可能需要结合其他指标辅助判断是否需要治疗。首先是ALT的水平，其次是HBsAg的水平。高嘉宏教授2014年发表在Clin Mol Hepatol文章中列出了亚洲慢乙肝患者的肝癌风险评估流程，我们发现对于HBV DNA《 2000 IU/mL的HBeAg阴性患者，若是ALT水平上升是具有中等风险的，如果ALT水平正常可以根据HBsAg水平来确定患者是肝癌低风险还是最小风险人群。

　　ERADICATE-B研究表明HBsAg定量有助于低病毒载量患者的肝癌风险。HBV DNA《 2000 IU/mL以及HBsAg ≥ 1000 IU/mL患者的肝癌年发生率也高达0.33%。因此这部分患者可以通过ALT水平等因素来综合判断是否开始进行治疗。

　　2、ALT 水平

　　ALT水平对于患者来说应该是最为熟悉的。转氨酶高说明肝脏可能有炎症了，那么是否就需要治疗呢？现在大部分指南对于是否开始治疗的ALT水平定为高于2倍正常值，EASL和NICE指南则是定为高于1倍正常值。介于1-2倍正常值之间的患者是否需要进行治疗。

　　对于ALT水平较低甚至是正常的慢性乙肝患者中，许多患者的肝组织已经有了明显的病变，甚至有的已经进展为肝硬化或肝癌。数据显示14%-40%转氨酶正常的患者有进展期肝纤维化，需要进行抗病毒治疗。那为什么ALT会不变呢？ALT只是间接反映肝组织验证，并不与炎症的程度呈正相关，肝细胞坏死程度与ALT水平未必相关，因此ALT水平正常这未必需不要治疗。Kumer研究发现40%的无症状的HBsAg阳性的患者在ALT水平正常的情况下仍然发生了肝纤维化。Yuen的研究发现ALT《 2×ULN的患者并发症的发生风险与ALT 2-6×ULN相似。Hoang的研究则发现40岁以上ALT《 2×ULN的无肝硬化的慢乙肝患者在不治疗的情况下肝癌发生率依然较高。

　　因此对于ALT指南推荐水平应该结合肝组织的检查来决定。

　　3、肝纤维化评估

　　对于ALT正常或是介于1-2倍正常值的这部分人群应该通过肝纤维化的诊断来确定是否需要治疗，如果有明显的炎症和/或肝纤维化，则需要接受抗病毒治疗。近年来，国内外对于抗病毒治疗都更加积极，适应症也适当放宽，不会再硬性要求ALT》2×ULN。对于ALT较低的患者需要结合肝纤维化评估，年龄以及家族史等综合考虑是否需要治疗。如下表所示情况的患者均需要通过肝纤维化评估来确定治疗需要。

　　我们发现有的指南甚至推荐ALT正常的患者接受肝纤维化的评估，这是由于年龄或者是家族史的原因会导致患者肝病风险增大。2015 APASL指南推荐中Sarin教授强调，在亚洲，患者接受治疗评估的年龄应该是25岁，这与欧美不同（35岁或40岁），因为亚洲人的寿命要低于这些地区。因此患者应该适时的进行肝纤维化的评估，不论是通过无创性的Fibroscan还是肝活检。